1.1 Anatomie fonctionnelle

Le SNC représente le centre d’intégration, d’élaboration et de coordination des influx nerveux. Il comprend la moelle spinale et le cerveau.

___1.1.1. la moelle spinale

Elle est située dans le canal vertébral et est entourée des méninges spinales. Le long de l’axe dorsal et de bas en haut, on trouve 2 renflements que sont l’intumescence lombaire et l’intumescence cervicale. Son extrémité se prolonge par le filum terminal. La moelle spinale est une voie de passage des fibres ascendantes et descendantes via sa substance blanche, qui transmettent les informations entre le cerveau et le système nerveux périphérique ( SNP ). Sa substance grise est constituée de cours interneurones connectés aux faisceaux ascendants et descendants, qui permettent une certaine intégration de l’influx nerveux moteur et sensitif ( centres réflexes élémentaires ).

___1.1.2. L'encéphale

Il est situé dans la boîte crânienne et entouré des méninges. On distingue le cerveau, le tronc cérébral et le cervelet.

> le tronc cérébrale :
Il comprend le bulbe rachidien, la protubérance annulaire et le mésencéphale. Il est constitué de l’intégralité des noyaux des nerfs crâniens et de la substance réticulée. Le bulbe rachidien est le prolongement direct de la moelle épinière suivant le filum terminal. Il est uni au cervelet par les pédoncules cérébelleux inférieurs, contient les nerfs crâniens ( V, IX, X, XI, XII ) et constitue les croisement des faisceaux sensitifs et moteurs. La protubérance annulaire est l’éminence transversale qui unie les hémisphères cérébelleux ; elle se trouve au croisement du cervelet, du cerveau et de la moelle spinale. Dans sa partie ventrale on trouve les noyaux des nerfs crâniens ( … ), dans sa partie dorsale la substance réticulée et des noyaux moteurs. La substance réticulée reçoit les fibres des neurones sensitifs ascendants du cervelet, de l’hypothalamus, et émet vers l’hypothalamus, le thalamus et la moelle épinière. Elle a une fonction d’alerte, participe aux fonctions de la douleur, aux fonctions respiratoires et vasomotrices. Le mésencéphale

1.2 Neurophysiologie

La connaissance des phénomènes physico-chimiques responsables de l’élaboration des processus cognitifs se révèle indispensable à la compréhension des mécanismes d’action des drogues, drogues qui modifient le fragile équilibre biologique et la communication entre cellules nerveuses en se substituant aux molécules naturellement sécrétés par notre organisme. Nous ferons un bref rappel sur des notions aussi fondamentales que le potentiel d’action ( P.A ) et les neurotransmetteurs.

___1.2.1. Le potentiel d'action

Le neurone est l’unité de base du système nerveux. Grâce à l’inégale distribution des ions de part et d’autre de sa membrane qui crée une différence de potentiel importante, le neurone permet la transmission de l’influx nerveux. Au repos, son potentiel de membrane est de -65 mV maintenu par différents canaux ioniques et transporteurs. Les ions responsables de ce potentiel sont Na+, Cl-, K+ et Ca++. Cl- est transporté par un canal ionique contrôlé par des interactions ligand-récepteur ( ligand = neuromédiateur ), l’antiport Na/K et le canal à Ca++ ( fermé au repos ) sont tous deux voltage-dépendants. Le P.A est une dépolarisation soudaine de la membrane plasmique du neurone provoquée par un mouvement d’ions et induit par la fixation de neuromédiateurs. Ce phénomène est rapide ( 0,1 à 2 msec. ), il comporte une phase de dépolarisation et d’ hyperpolarisation. La dépolarisation : Na+ et Ca++ pénètrent dans la cellule, Ca++ entraîne la fusion des vésicules contenant les neuromédiateurs avec la membrane phospholipidique du neurone et leur libération dans l’espace inter-synaptique. L’ hyperpolarisation : elle empêche le développement d’autres P.A, elle se traduit par une sortie de 2 K+ et le blocage temporaire des canaux à Ca++ et Cl-. Le potentiel revient ensuite à la normale jusqu’à l’apparition d’un nouveau P.A.

___1.2.2. Neuromédiateurs et récepteurs

Ils sont nombreux et leur mode d’action est souvent complexe. Je ne citerais ici que les NM qui nous intéressent pour comprendre les mécanismes d’action des drogues sur le SNC. Le neuromédiateur, en interagissant avec la membrane du neurone, va induire une réaction conduisant à l’élaboration ou a l’inhibition d’un P.A ceci par interaction directe avec un canal ionique ou bien par l’intermédiaire d’une protéine G hétérotrimérique. Le neuromédiateur peut également être responsable d’un certain nombre de modifications biochimiques intracellulaire par le déclenchement d’un signal de transduction pouvant aboutir en aval à la synthèse de protéines.

______1.2.2.1. rappels sur les protéines G et récepteurs GPCR

La protéine G est un hétérotrimère composé des sous-unités a, b et g. La sous-unité a possède les sites de liaison au récepteur, au GTP/GDP ainsi qu’un site GTPasique. as ( stimulateur ) est associé à l’adénylate cyclase (+) et ai ( inhibiteur ) est associée à l’adénylate cyclase (-). Les sous-unités a et g sont ancrées dans la membrane plasmique par l’intermédiaire de chaînes lipidiques ( myristate, palmitate, farnésyl… ). GPCR forme la super famille des récepteurs à 7 domaines transmembranaires ( 7DTM ), ce sont ces récepteurs qui sont couplés à une protéine G et la liaison du neurotransmetteur au récepteur va permettre l’activation de la protéine G. L’affinité de a pour le GDP diminue, le GTP abondant le remplace, cette sous-unité va se dissocier des éléments bg et ainsi agir sur l’effecteur : l’adénylate cyclase Ac, la phospholipase PL ou bien encore agir directement sur un canal ionique. L’activation de ces effecteurs peut engendrer, en plus de l’ouverture/fermeture de certains canaux, une cascade de transduction passant par la voie de l’AMPc ou des phosphoinositides ( ces voies de transduction seront traitées dans les sections suivantes ).

______1.2.2.2. les principaux neuromédiateurs

> GABA :
Le GABA ou acide g aminobutyrique inhibe le P.A en hyperpolarisant la membrane des neurones. Ses récepteurs sont GABAa et GABAb, GABAa étant majoritairement représenté à la surface des neurones ( à hauteur de 40% ). GABAa est un canal à Cl-, en s’y fixant le GABA l’ouvre et permet l’entrée de chlore selon son gradient de concentration ce qui a pour effet l’hyperpolarisation de la membrane. GABAb est couplé à une protéïne G.

> glutamate :
C’est un neuromédiateur excitateur que l’on retrouve essentiellement dans l’hippocampe, le thalamus et certaines aires corticales. Ses récepteurs sont le NMDA et le non-NMDA ( pour N-méthyl-D-aspartate ).

> sérotonine :
La sérotonine ou 5-hydroxytryptamine ( 5-HT ) est synthétisée à partir du tryptophane et dégradée en 5-hydroxyindolacétique ( 5-HIAA ).

Les neurones à sérotonine se retrouvent dans la protubérance annulaire, le mésencéphale, et se projètent vers le système limbique et le cortex cérébrale. Les récepteurs à 5-HT sont 5-HT1-2 couplés à une protéine G, et 5-HT3 qui est un canal Na/K ligant-dépendant.
On associe souvent 5-HT aux phénomènes de dépression et d’anxiété.

> catécholamines :

____* dopamine
Elle est synthétisée à partir de la tyrosine, voie commune de la synthèse des catécholamines qui sont tous dégradés en acide homovanillique ( HVA ).

Les corps cellulaires des neurones dopaminergiques se retrouvent essentiellement dans le mésencéphale en 2 noyaux, les principaux faisceaux dopaminergiques seront traités plus en détails dans la section « plaisir et dépendance ».
La dopamine agit sur les récepteurs D1-5 que l’on peut classer comme suit :
- D1 et D5 couplés à une protéine G, ils augmentent la [AMPc] intracellulaire ;
- D2-4 également couplés à une protéine G, mais diminuent la [AMPc] intracellulaire. On s’intéressera d’avantage à D3, particulièrement concentré dans le noyau accumbens.
La dopamine intervient dans le contrôle de l’activité motrice, les processus cognitifs et les états émotifs en général.

____* noradrénaline
On retrouve les neurones noradrénergiques dans la protubérance annulaire et le mésencéphale. Comme les récepteurs à dopamine, les récepteurs à noradrénaline sont couplés à des protéines G activatrices ou inhibitrices de la synthèse d’ AMPc :
- a1 et a2 inhibent la synthèse d’ AMPc ;
- b1-3 stimulent la synthèse d’ AMPc.
La noradrénaline jouerait un rôle dans les états émotifs et le cycle veille-sommeil.

> opioïdes :
Ils font partie de la catégorie des neuro-transmetteurs peptidiques. Ils comprennent les endorphines, les enképhalines et les dynorphines. Leur synthèse, qui s’éffectue dans le cytoplasme neuronal, est calquée sur celle de nombreuses autres macromolécules ( préprohormones ® prohormones ® neuropeptide ). Ils coexistent avec d’autres neurotransmetteurs, et agissent sur les récepteurs neuronaux pour modifier l’activité des neurones visés ( neuromodulateurs ). Les enképhalines, qui nous intéressent plus particulièrement, co-existent avec la noradrénaline et la 5-HT.
Il existe 4 types de récepteurs :
- m qui fixe les endorphines et les enképhalines, il diminue la [AMPc]i ;
- s fixe les enképhalines seules ;
- k fixe les endorphines seules et diminue la conductance de K+ ;
- d est encore mal connu.

Les opioïdes endogènes interviennent dans de nombreux processus : la douleur, les émotions, la régulation des systèmes hormonaux et respiratoires…

Le devenir des neuromédiateurs après leur action sur leurs récepteurs respectifs est différent selon leur nature :
- les monoamines sont recaptés par le neurone pré-synaptique ;
- les endorphines sont détruites dans l’espace inter-synaptique.